陳友諒在大船裡並不知道今天要生的事情，一開始探子報道：“報告皇上，湖東傳來三聲炮響。”
陳友諒剛吃過午飯，正躺在床上休息，就說道：“是朱和尚安營紮寨的炮聲，注意監視湖面動靜。”
一會探子來報：“報告皇上，湖面上起東風了。”
陳友諒聽了不耐煩地說：“讓朕午睡一會好嗎？刮什麼風是老天爺的事，他愛刮什麼風就刮什麼風。”
又過了一會探子來報：“啟稟皇上，湖面上出現好多小黑點，好像是敵人殺來了。”
“去報告太師和太尉，叫他們注意觀察。”陳友諒說道，“你們好好看清楚。”
又過了一會，探子來報：“報告皇上，湖東敵人殺過來了！”
陳友諒一下從床上爬起來，走出船艙向湖東望去，只見一里外的水面上黑壓壓的一片，向自己水寨壓過來。陳友諒急令鳴警報，全軍將士做好戰鬥準備。湖面上響起了角聲、鼓聲。
這時，鄒普勝跑來忙對陳友諒道：“皇上，今天風向對我們不利，快命張定邊太尉帶上全部人員，在半里外的湖面上用船形成一道牆，不能讓對方的船隻靠近水寨，防止敵人用火攻。”
張定邊不愧是陳友諒帳下的第一驍將，頭部箭創未痊癒，就領著陳友諒的幾個兄弟陳友忠、陳友孝、陳友仁、陳友貴、陳普方、陳普略帶上幾百船在水寨外形成一堵牆，擋住朱元璋的神機兵，神機兵也不管這些，到了牆外二百步遠的地方，二十隻火船一聲鑼響，同時起火來，火船直向人牆和水寨衝去，張定邊忙命人用竹竿把火船向遠推，這時槍船上的雙筒槍乒乒乓乓地響起來，前來滅火的人不死即傷，同時擲燃燒球的人把燃燒球點燃向船上擲去。很多來交戰的船都被點著火，船上的漢兵只得棄船逃回水寨。被點著的船和點火船一起形成了火船反向水寨衝去，水寨上計程車兵紛紛拿了竹竿出來撐火船，結果都被槍擊死或擊傷。
這時佛郎機炮船也來到了適合的位置，各船排開向陳友諒的水寨不斷射出燃燒球。燃燒球一射中爆炸開，就是一片火海，不一會，陳友諒苦心製作的牛皮船，在機炮的攻擊下顯得不堪一擊，因為一旦著火，火借風勢，風助火威，就一不可收拾地燃燒起來。不一會，水寨就全部被燒起來，大火熊熊，船上的人四處奔跑，人喊馬叫，喊爹喊孃的聲音不絕於耳。
郭興、郭英見水寨起火，也就帶上士兵到旱寨投燃燒彈，這一下水寨和旱寨全被燒起來了，陳友諒見勢不好，忙帶著妃子和年僅十歲的兩個兒子，坐著快船逃出去。
陳友諒的六個兄弟都是驍勇異常的將領，可惜生不逢時，錯跟其主，在鄱陽湖的第二次戰爭中就有三人被火燒死，二人被搶擊死，除了陳普略，全部為國盡忠，葬身湖底。
陳友諒逃出水寨，回頭望去，看著士兵在火中掙扎，呼天喊地，不禁淚流滿面，心如刀絞地哭罵道：“這個該死的賊和尚，太狡猾了，你有本事就和我一刀一槍地拼嘛。怎麼用這種下九流的手段，燒死這麼多人！”
陳友諒哭一陣，又咬牙切齒地罵一陣，這時逃出來的越來越多，陳友諒忙把這些人收集在一起，重新把人組織起來，他趁天還未晚，清點了一下，人已不足十萬，能作戰的也不過五六萬人，何況這些人都是驚弓之鳥，沒有什麼戰鬥力，船隻現在只剩下快船和一些小船，大船已全部葬身火海。晚上，陳友諒隨便在湖邊的船上吃了些東西，悽悽慘慘地對付了一夜。第二天早上起來一看，他的左右二金吾也不見了。
原來左右二金吾見陳友諒戰敗，半夜裡就帶上自己所屬部下共兩萬多人走了，加上其他開小差的，一夜就走了三萬餘人。
朱元璋在當天夜裡追擊陳友諒至罌子口，因天黑就駐紮左蠡，扼住長江上游。第二天早上見陳友諒的左右二金吾來降，朱元璋十分高興，馬上召見，安慰備至。原來二金吾一個主張作戰，一個主張後退，都沒有被採納，知道跟陳友諒沒有出路，就帶上部下來投朱元璋。朱元璋問明情況後說道：“這麼說來，陳友諒的六十萬人經昨天一戰，已經只有一成的兵力，我們再努力一下，徹底打垮陳友諒是沒有問題的。”
陳友諒把剩下計程車兵帶到泊堵磯上面駐紮，指揮所就設在鞋山上。
昨天雙方戰鬥都進行得很慘烈，陳友諒死傷約四十多萬人，被俘和投降的約十多萬人，朱元璋雖然取得了決定性的勝利，也付出了兩萬多人的代價。常言道：殺人一萬，自損三千，戰爭的規律就是這樣。在火燒戰船的戰鬥中，朱元璋折損大將達三十六名，其中值得一提的是有水師的先鋒船的梔杆被大風吹折，船桅又砸壞另一大船，兩條大船被漢兵圍住，先鋒張志雄受傷後仍和漢兵苦鬥，直到最後張志雄、餘昶、陳弼、徐公輔、陳兆先、王勝、李信、姜潤等全部戰死，其中丁普郎身中十餘刀，頭被砍去，仍立在船上，兩手舉刀，僵立於船中，直至兩隻船被朱元璋的將士救出，只奪得屍骸而歸。
再說，陳友諒兵駐湖口，且喜朱元璋沒來窮追猛打，但幾萬人的糧食成了大問題，陳友諒忙派人四處打糧，他派的人多數是空手而回，因為南昌郊區的糧食多被李文忠的人實行了堅壁清野，沒有糧食吃，士兵就不斷逃跑去投朱元璋，朱元璋對來降計程車兵先讓他們吃飽飯，願參軍者編入他的部隊裡，一視同仁，不願參加者給路費，任其回家；這一招真靈，不幾天，陳友諒的部下一天比一天銳減，這可急壞了陳友諒，這真是進退兩難的境地，戰，士兵餓著肚子誰願去打仗，退，到處交通要道都被堵塞死，6路水路都關卡重重，怎麼走？
過了兩天，常遇春帶領著大軍來進攻陳友諒，陳友諒手下的驍將張定邊和陳普略帶著幾千人和常遇春的部下作殊死博鬥，他們足足戰了兩個時辰，從辰時到已時，素以兇悍著稱的‘新開陳’陳普略拼死作戰，最後被神機兵的槍擊死，張定邊一看拼死作戰是徒勞，就用小船載著陳友諒和陳友諒的二兒子陳理從長江上奪路向西逃去。西逃至澤江口，這裡江窄水深流快，船向西行船慢，澤江守將周德興早已埋伏在澤江兩側，他見陳友諒兵敗西歸，趁船逆水上行船慢突然群起而攻之，萬箭齊，張定邊既要保護自己，又要保護陳氏父子，動作稍一慢，陳友諒的眼窩就中了一箭，從右眼窩進後腦勺出，當場就一命嗚呼，八歲的二兒子陳理躲在船幫下，才撿得了一條性命。張定邊也顧不得許多，趕快催促船工拼命西進，儘快離開這個是非之地。周德興一行聽到陳理的哭喊聲：“張將軍，我父皇右眼中箭了，箭頭後腦勺出來，……父皇，你不能死！……”
在澤江的漢軍還有七千多，由統領陳榮帶領，決定全部歸降朱元璋，他對大家說：“現在陳友諒已死，我們冒死回到武昌也無益，與其這樣毫無意義地去送死，我們不如投降朱元璋，去求一條活路。何況他們也是義軍，我們也是義軍，去投他們也不是什麼丟人的事。”
眾將士齊聲說道：“我們願意跟隨將軍。”
陳榮就把僅有的七千多部下全部帶回左蠡，投降了朱元璋。在清點和查核名單時，見有一年輕漂亮的少婦和一個十歲左右的少年，原來這個美少婦就是陳友諒的妃子闍氏，少年就是陳友諒的長子陳善。朱元璋見了遂將二人留在後營由專人看管。
朱元璋問及陳友諒，眾人遂將陳在澤江口中埋伏之事稟告朱元璋，朱元璋聽了十分欣喜，但又半信半疑。稍後，周德興派人從澤江口送來戰報，言陳友諒中箭身亡，方才確信。
朱元璋把戰報慢慢地放在桌子上，長長地出了一口氣說道：“從此，天下已沒有讓我寢食難安的人，我終於可以睡個囫圇覺了。”
朱元璋十分高興，馬上率部第三次返回康山島，這次主要是休整和打掃戰場。鄱陽湖血戰歷時三十六天，南昌保衛戰歷時八十五天，這次大戰陳友諒共死傷逃近五十萬人，生俘投降約十餘萬人，朱元璋在鄱陽湖大戰中共傷亡兩萬餘人，戰死大將三十六員。朱元璋將死亡將士全部安葬在康山上，並修大廟一座，塑三十六位神像和三十六座功德碑，供後人瞻仰，大廟、塑像、石碑剋期修成，朱元璋親作祭文，前往祭奠，朱元璋先披麻衣白，焚香秉燭，殺豬宰羊為祭禮，灑酒化帛成吊言，朱元璋親讀祭文後，哭拜於地，三軍將士亦為之墮淚，朱元璋接著分封三十六大將以不同爵位，並準其後人世襲，三十六大將名列於後：
高陽侯韓成、濟陽郡侯丁普郎
穎天侯陳兆先、京兆郡侯宋貴
代原郡侯王勝、隴西郡侯李信